百奥智汇科技有限公司高被引论文研究报告
一、引言

百奥智汇科技有限公司在生命科学领域凭借其前沿的技术和深入的研究取得了令人瞩目的成绩，尤其在高被引论文方面展现出了强大的科研实力。这些高被引论文聚焦于多个关键领域，通过创新的研究思路和先进的技术手段，为我们揭示了疾病发生发展机制、肿瘤微环境特征以及潜在治疗靶点等重要信息，对推动生命科学研究进展和改善人类健康具有重大意义。

二、跨组织多细胞协同模式及其在肿瘤中的重塑

2.1 研究背景与目的
在生命科学领域，理解组织层面的多细胞协同模式对揭示人体生理病理机制至关重要。以往研究多关注单个细胞类型或局部细胞间相互作用，缺乏对整体组织中多细胞协同的系统性认识。百奥智汇创始人张泽民院士课题组开展此项研究，旨在建立全面的组织多细胞协同研究体系，深入探究其在肿瘤发生发展过程中的变化规律，为肿瘤治疗提供新的理论基础和靶点。

2.2 研究方法
2.2.1 提出 “跨组织细胞模块” 概念与计算框架
课题组创新性地提出 “跨组织细胞模块（cellular module，CM）” 这一科学概念，用以描述具有特定细胞组成与组织分布特征、共同执行特定功能的细胞集合。为识别这些细胞模块，建立了名为 CoVarNet 的计算框架。该框架整合了大规模单细胞转录组公共数据，通过复杂的算法对不同细胞类型的基因表达数据进行综合分析，从而准确识别出细胞模块。

2.2.2 数据整合与分析
研究人员收集了涵盖人体多种组织的大规模单细胞转录组数据，包括但不限于小肠、肺、肝脏等正常组织以及多种肿瘤组织。运用 CoVarNet 框架对这些数据进行系统分析，鉴定出具有特定特征的细胞模块。同时，对各细胞模块的时空动态特征、内部调控关系以及功能表型关联展开深入剖析。例如，在分析小肠的 Visium 数据时，通过空间转录组技术结合单细胞数据，确定细胞模块在小肠组织中的具体分布位置。

2.3 研究成果
2.3.1 细胞模块的鉴定与特征分析
依托自主构建的跨组织单细胞图谱，CoVarNet 共鉴定出 12 个具有特定细胞组成与组织分布特征的细胞模块。这些细胞模块在不同组织中呈现出独特的分布模式，并且各自具备特定的功能特征。在对小肠的 Visium 数据分析中，研究发现 CM05 显著富集于派氏结区域，提示其可能为黏膜免疫的诱导部位。这是因为派氏结是肠道黏膜免疫系统的重要组成部分，CM05 在该区域富集，表明其细胞组成和基因表达模式可能与启动黏膜免疫反应密切相关。相比之下，CM02 和 CM03 主要分布于肠黏膜区域，更可能参与黏膜免疫的效应环节，可能在免疫细胞对病原体的清除等方面发挥作用。进一步分析表明，CM05 内部的 17 个关键转录因子活性随年龄普遍增强，提示这些因子可能在免疫老化过程中发挥重要调控作用。随着年龄增长，免疫系统功能逐渐衰退，CM05 中关键转录因子活性增强，可能影响该细胞模块的功能，进而影响整体黏膜免疫功能，导致免疫老化相关问题。

2.3.2 肿瘤进展过程中的细胞模块重塑
研究整合构建了一个覆盖多个癌种的大规模单细胞图谱，并对具有匹配样本的 8 种癌症类型（包括健康组织、癌旁组织与肿瘤组织）进行了系统比较。结果发现，随着组织癌变，原有的组织特异性细胞结构逐步瓦解。例如，在正常组织中特定细胞模块维持着有序的细胞组成和功能关系，而在肿瘤组织中，这些模块的细胞组成发生改变，细胞间的相互作用和信号传导通路也被打乱。同时，逐步建立起跨癌种趋同的肿瘤微环境模式。不同癌种的肿瘤组织中出现了相似的细胞模块特征，如某些促进肿瘤生长、免疫逃逸的细胞模块在多种癌症中均有出现。基于这一发现，作者从多细胞协同的角度提出了一个肿瘤进展模型：肿瘤发生初期，局部组织细胞模块开始出现异常改变；随着肿瘤发展，更多细胞模块被影响，原组织稳态被打破；最终形成具有相似特征的肿瘤微环境，促进肿瘤的生长、转移和免疫逃逸。

2.4 研究意义
这一成果为多细胞协同机制的研究提供了新的理论框架和分析工具。“跨组织细胞模块” 概念和 CoVarNet 计算框架的提出，使得我们能够从全新视角研究组织中细胞间的协同关系，为后续相关研究奠定了基础。有助于深化我们对组织稳态与复杂疾病网络机制的理解。通过揭示正常组织和肿瘤组织中细胞模块的差异，我们更清晰地认识到肿瘤发生发展过程中组织稳态被破坏的机制。构建的大规模跨组织与泛癌种单细胞图谱将成为相关领域持续探索的重要数据资源，为其他科研人员开展疾病机制研究、药物研发等提供丰富的数据支持。

三、三阴性乳腺癌化疗与免疫治疗的协同机制

3.1 研究背景与目的
近年来，免疫检查点抑制剂（如抗 PD – 1/PD – L1 抗体）的出现为癌症治疗带来新希望，但在三阴性乳腺癌（TNBC）治疗中，单独使用免疫治疗效果仍不理想。化疗是 TNBC 传统治疗手段之一，探索化疗与免疫治疗的协同机制，有望优化 TNBC 治疗策略，提高患者生存率和生活质量。百奥智汇创始人张泽民院士课题组联合国家癌症中心 / 中国医学科学院肿瘤医院合作团队开展此项研究，旨在从单细胞水平深入解析 TNBC 患者接受不同化疗药物联合免疫治疗后肿瘤免疫微环境的变化，明确协同作用机制。

3.2 研究方法
3.2.1 数据整合与样本采集
系统整合了前期关于紫杉醇联合 PD – L1 抗体治疗的单细胞测序数据，并结合新生成的白蛋白结合型紫杉醇（Nab – PTX）与 PD – L1 抗体联合的单细胞测序数据。研究团队收集了大量 TNBC 患者样本，包括接受紫杉醇、白蛋白紫杉醇及其与 PD – L1 抗体阿替丽珠单抗联合治疗后的肿瘤组织样本和外周血样本。这些样本来自不同分期、不同年龄和不同治疗反应的患者，确保了研究数据的多样性和全面性。

3.2.2 单细胞测序与数据分析
对采集的样本进行单细胞转录组测序，获取每个细胞的基因表达信息。运用先进的生物信息学分析方法，对测序数据进行深度挖掘。通过分析不同治疗组患者样本中免疫细胞、肿瘤细胞等各类细胞的基因表达谱变化，以及细胞间相互作用网络的改变，揭示化疗与免疫治疗协同作用的分子机制。例如，利用细胞通讯分析算法，确定不同细胞类型之间通过分泌细胞因子、配体 – 受体相互作用等方式产生的信号传导变化。

3.3 研究成果
3.3.1 Nab – PTX 的免疫调控优势
研究发现 Nab – PTX 在联合阿替丽珠单抗治疗时表现出显著的免疫调控优势。与紫杉醇相比，Nab – PTX 能够显著重塑肿瘤免疫微环境。具体表现为 TCF7 + 干样效应记忆 CD8 + T 细胞（Tsem）和 CD4 + 滤泡辅助 T 细胞（Tfh）的显著重编程。Nab – PTX 改变了这些关键免疫细胞的基因表达模式，使其向更有利于抗肿瘤免疫的方向发展。例如，Tsem 细胞在 Nab – PTX 作用下，可能增强其对肿瘤细胞的杀伤能力，并且具有更好的自我更新和长期存活能力；Tfh 细胞的重编程可能促进 B 细胞的活化和抗体分泌，增强体液免疫反应。此外，研究还发现 Nab – PTX 对髓系细胞的调控作用显著不同于传统紫杉醇。Nab – PTX 可以扩增肥大细胞和促炎性巨噬细胞（如 Macro – CXCL9、Macro – FOLR2、Macro – CCL3L1 等），进一步加强肿瘤局部的免疫激活状态。肥大细胞和促炎性巨噬细胞的增加，可能通过分泌多种细胞因子和趋化因子，吸引更多免疫细胞浸润到肿瘤组织，增强免疫细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤。

3.3.2 肥大细胞的关键作用
通过分析患者样本与小鼠模型，研究团队发现，肥大细胞通常与免疫浸润相关，能够促进 T 细胞和 B 细胞的募集，激活局部免疫环境，从而增强抗肿瘤免疫反应。在患者肿瘤组织样本中，观察到肥大细胞周围聚集了大量 T 细胞和 B 细胞，并且相关免疫激活分子的表达水平升高。进一步的体内实验表明，激活肥大细胞的功能联合 PD – L1 抑制剂可以显著抑制 TNBC 肿瘤的生长和进展。在小鼠 TNBC 模型中，给予激活肥大细胞的药物联合 PD – L1 抑制剂治疗后，与对照组相比，肿瘤体积明显减小，小鼠生存期延长。相较于单独使用免疫治疗或化疗，这种组合疗法在改善肿瘤免疫微环境的同时，还能提高肿瘤细胞的免疫敏感性，显著增强治疗效果。肿瘤细胞表面的免疫相关分子表达发生改变，使其更容易被免疫细胞识别和攻击。

3.4 研究意义
该研究系统阐明了紫杉醇与 Nab – PTX 在联合免疫治疗中的作用差异，强调了药物选择在联合治疗中的重要性。这为临床医生根据患者具体情况选择更合适的化疗药物联合免疫治疗方案提供了科学依据。该工作为 TNBC 的精准免疫治疗提供了潜在的策略支持。传统上认为肥大细胞更多是促肿瘤的微环境组成部分，但这项研究颠覆了传统认知，证明肥大细胞在特定治疗条件下可以作为抗肿瘤免疫的 “指挥官”，通过促进 T 细胞和 B 细胞的功能激活，进一步放大免疫治疗的效果。这为未来肿瘤治疗研究开辟了全新的视角，提示肥大细胞可能成为提升免疫治疗疗效的潜在靶点，为新药开发和临床治疗方案设计奠定了基础。例如，可以开发针对肥大细胞的特异性激活剂或调节剂，与现有免疫治疗药物联合使用，提高肿瘤治疗效果。

四、多癌种内髓系细胞特征图谱

4.1 研究背景与目的
髓系细胞作为肿瘤浸润免疫细胞的重要组成部分，在调节肿瘤炎症反应、血管生成等方面发挥关键作用，成为癌症治疗的热门靶细胞。然而，不同癌种中髓系细胞的特性存在差异，对其全面了解有助于精准靶向治疗。张泽民课题组联合北京大学肿瘤医院相关课题组开展此项研究，旨在在单细胞水平系统性刻画 15 个癌种内肿瘤浸润髓系细胞特征，为靶向髓系细胞的免疫治疗提供依据。

4.2 研究方法
4.2.1 构建多癌种髓系细胞图谱
研究者通过整合实验室自主产出的单细胞转录组测序数据及已发表的公共数据，构建了 15 个癌种内的髓系细胞图谱。这些癌种涵盖了常见的肺癌、乳腺癌、胃癌、肝癌等以及一些相对少见的癌症类型。在数据整合过程中，对不同来源的数据进行标准化处理，确保数据的一致性和可比性。

4.2.2 细胞类群比较分析
系统性地比较各髓系细胞类群在不同癌种间组成、发育及功能上的异同。通过分析基因表达谱，确定不同髓系细胞类群的特征基因，进而判断其在不同癌种中的分布和功能状态。运用细胞发育轨迹分析算法，探究髓系细胞在不同癌种中的发育路径差异。

4.3 研究成果
4.3.1 鼻咽癌中肥大细胞的独特特性
在对比各类髓系细胞类群在不同癌种内的分布和功能特征后，研究人员发现鼻咽癌肿瘤浸润的肥大细胞中 TNF + /VEGFA + 细胞比例明显高于其他癌种。TNF（肿瘤坏死因子）和 VEGFA（血管内皮生长因子 A）在免疫调节和肿瘤血管生成中具有重要作用。鼻咽癌中肥大细胞高表达这两种因子，提示鼻咽癌肿瘤中浸润的肥大细胞可能具有更强的抗肿瘤特性。这些肥大细胞可能通过分泌 TNF 杀伤肿瘤细胞，同时 VEGFA 可能影响肿瘤血管生成，使其不利于肿瘤生长。

4.3.2 细胞间相互作用与免疫治疗靶点提示
通过细胞间相互作用分析，研究人员推测鼻咽癌肿瘤内部富集的 IL1B + 巨噬细胞可以通过 IL1B – ADRB2 间的相互作用诱导肥大细胞的抗肿瘤特性。IL1B（白细胞介素 1β）是一种促炎细胞因子，ADRB2（肾上腺素能受体 β2）在细胞信号传导中发挥作用。这种细胞间的相互作用表明，在鼻咽癌中，巨噬细胞和肥大细胞之间存在着复杂的调控网络。这一结果表明靶向肿瘤相关巨噬细胞的免疫治疗方案尤其需要考虑其在不同癌种内的转录特异性。在设计针对鼻咽癌的免疫治疗方案时，针对巨噬细胞的干预措施可能通过影响与肥大细胞的相互作用，间接影响肥大细胞的抗肿瘤功能。

4.4 研究意义
该研究在单细胞水平对 15 个癌种内肿瘤浸润髓系细胞进行了全面刻画，为深入了解髓系细胞在肿瘤发生发展中的作用提供了丰富的数据资源。明确了不同癌种中髓系细胞的特性差异，为精准靶向髓系细胞的免疫治疗提供了重要依据。例如，在鼻咽癌治疗中，可以考虑针对肥大细胞和巨噬细胞之间的相互作用开发新的治疗策略，通过调节这一细胞间网络来增强抗肿瘤免疫反应。对其他癌种的治疗研究也具有借鉴意义，推动了肿瘤免疫治疗领域对髓系细胞研究的深入发展。

五、主动脉夹层单细胞时序图谱揭示免疫细胞动态和治疗靶点

5.1 研究背景与目的
主动脉夹层是一种严重的心血管疾病，死亡率高。免疫细胞在主动脉夹层发生发展过程中的动态变化及作用机制尚不明确。中国农业大学营养与健康研究院心血管健康团队联合百奥智汇开展此项研究，旨在利用单细胞测序技术构建主动脉夹层的时序特异性图谱，解析免疫细胞动态变化及与血管细胞的相互作用，寻找潜在治疗靶点。

5.2 研究方法
5.2.1 单细胞测序实验
收集不同阶段的人类 A 型主动脉夹层（STAAD/AD）患者的主动脉壁组织样本，包括急性期、亚急性期和慢性期。运用单细胞 RNA 测序技术，对样本中的细胞进行基因表达谱分析。为确保测序结果的准确性和可靠性，对样本处理、测序流程等进行严格质量控制。例如，在样本采集后迅速进行处理，避免细胞状态发生改变；在测序过程中，使用高质量的测序试剂和仪器。

5.2.2 数据分析与功能验证
对测序数据进行生物信息学分析，识别不同阶段主动脉壁中的免疫细胞类型、数量变化以及它们与血管细胞之间的相互作用关系。通过构建细胞通讯网络模型，确定关键的信号传导通路。利用小鼠模型进行功能验证，给予特定的干预措施，观察主动脉夹层的发生发展情况以及相关指标的变化。例如，使用 TNF – α 抗体依那西普治疗小鼠，观察其对主动脉夹层发生和破裂风险的影响。

5.3 研究成果
5.3.1 免疫细胞动态变化解析
通过单细胞 RNA 测序技术，深入分析了人类 A 型主动脉夹层在不同阶段的免疫细胞动态变化。研究发现，在主动脉夹层急性期，免疫细胞大量浸润，其中巨噬细胞、中性粒细胞等比例显著增加。随着病程进展到亚急性期和慢性期，免疫细胞组成和数量发生改变，一些促炎细胞因子的表达水平也呈现动态变化。在急性期，巨噬细胞主要表现为促炎表型，分泌大量炎症因子；而在慢性期，部分巨噬细胞可能向抗炎表型转化。

5.3.2 TNF – α 的关键作用与治疗靶点发现
研究揭示了免疫细胞与血管细胞之间的复杂相互作用。肿瘤坏死因子 α（TNF – α）在 STAAD/AD 的病理过程中扮演了关键角色，其信号通路在血管和免疫细胞间的相互作用中尤为突出。使用 TNF – α 抗体依那西普治疗，能显著降低小鼠模型中的主动脉夹层发生和破裂风险，减少主动脉直径，并改善生存率。这表明 TNF – α 可能是主动脉夹层治疗的潜在靶点，通过阻断 TNF – α 信号通路，可以有效干预主动脉夹层的发展。

5.4 研究意义
本研究利用单细胞 RNA 测序技术，详细绘制了人类 A 型主动脉夹层在不同阶段的免疫细胞动态变化，揭示了免疫细胞与血管细胞之间的复杂相互作用及其在疾病进展中的特定功能。这不仅加深了对主动脉夹层免疫调节机制的认识，为精准医疗提供了潜在的治疗靶点，如通过阻断 TNF – α 信号通路来治疗 AD。研究结果对于开发新的治疗策略，改善患者预后具有重要的临床意义，同时为心血管疾病的免疫学研究提供了宝贵的数据资源。未来可以基于这一研究成果，进一步开展临床试验，验证 TNF – α 靶向治疗在人类主动脉夹层患者中的疗效。

六、结论

百奥智汇科技有限公司相关的这些高被引论文在生命科学多个重要领域取得了突破性进展。从跨组织多细胞协同模式研究，为理解组织稳态和肿瘤发生发展提供新视角；到三阴性乳腺癌化疗与免疫治疗协同机制探索，为优化癌症治疗策略奠定基础；再到多癌种内髓系细胞特征图谱构建以及主动脉夹层免疫细胞动态和治疗靶点研究，均展现出公司在科研方面的卓越实力。这些研究成果不仅在理论上深化了我们对疾病机制的认识，更为临床治疗提供了潜在靶点和新思路。未来，随着百奥智汇持续投入科研，有望在生命科学领域取得更多创新性成果，为攻克重大疾病、改善人类健康做出更大贡献。